PREMESSA
I tumori maligni della tiroide possono essere primitivi o secondari.
Questi ultimi solo raramente rappresentano un problema clinico, poiché sono di solito
espressione di una diffusione metastatica generalizzata. Come illustrato nella tab. 1,
dalla cellula follicolare prendono origine i carcinomi differenziati (papillari o
follicolari) ed i carcinomi anaplastici, o indifferenziati. Infine, dalle cellule
parafollicolari o cellule C trae origine il carcinoma midollare. Sono queste le quattro
varietà di tumore che tratteremo. Non ci occuperemo, invece, dei tumori originati dalle
strutture connettivali e linfatiche, come i fibrosarcomi, i sarcomi fusocellulari e i
linfomi, perché rarissimi.
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Tab. I - TUMORI MALIGNI DELLA TIROIDE
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Origine della cellula follicolare
Differenziato
- carcinoma follicolare
- carcinoma papillare
Tumori Indifferenziato o anaplastico
primitivi - a piccole cellule
- a cellule giganti
Origine della cellula parafollicolare o cellule C
Carcinoma midollare
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EPIDEMIOLOGIA
Il carcinoma tiroideo è un tumore non molto frequente; la sua incidenza è stimata
intorno a 25 casi per milione di abitanti per anno. Bisogna rilevare però, che la reale
incidenza dei tumori tiroidei è più elevata di quanto non appaia clinicamente, come
risulta dalle autopsie condotte su pazienti deceduti per malattie non tiroidee. Fatta
eccezione per i rari tumori anaplastici, i carcinomi della tiroide hanno un potenziale di
malignità non molto elevato. È stato osservato, infatti, che le neoplasie maligne della
tiroide sono causa dello 0,4% di tutte le morti per cancro.
Il cancro tiroideo è più frequente nel sesso femminile rispetto a quello maschile, con
un rapporto femmine/maschi variabile tra 7:1 e 4:1, a seconda delle statistiche. Tutte le
età possono essere colpite, ma con differenze tra le varie forme tumorali: il carcinoma
papillare è più frequente tra i 15 e i 40 anni, il follicolare dopo i 40 anni e quello
anaplastico dopo i 50.
CAUSE
Sebbene le cause dei tumori tiroidei non siano note, numerose ricerche sperimentali ed
epidemiologiche hanno consentito l'identificazione di alcuni fattori di rischio. Ne
consideriamo alcuni.
Carenze di iodio: studi condotti in animali hanno dimostrato che una prolungata carenza di
iodio nella dieta può portare, attraverso un'aumentata stimolazione tireotropinica, allo
sviluppo di un cancro tiroideo.
In patologia umana l'importanza della carenza iodica nella insorgenza del carcinoma
tiroideo è suggerita da studi epidemiologici, condotti soprattutto in Svizzera, i quali
hanno dimostrato una netta riduzione dei tumori tiroidei dopo l'introduzione della
profilassi con iodio.
Radiazioni ionizzanti: studi sperimentali hanno dimostrato l'azione cancerogena delle
radiazioni ionizzanti sulla tiroide di animali trattati con radioiodio e, soprattutto, con
radiazioni esterne sul collo, specie se associate alla somministrazione di sostanze
gozzigene.
L'importanza delle radiazioni esterne nella patologia neoplastica tiroidea umana è stata
confermata da studi epidemiologici condotti in soggetti sottoposti, soprattutto in età
infantile, ad irradiazione sulla regione del collo, per affezioni benigne, quali
l'ipertrofia del timo, tonsillopatie, angiomi cutanei, linfoadenopatie latero-cervicali
ecc. L'intervallo di tempo tra l'irradiazione l'insorgenza della neoplasia varia tra 10 e
30 anni.
Tiroidite di Hashimoto: l'importanza della tiroidite cronica linfocitaria di Hashimoto
come fattore di rischio dei carcinomi tiroidei è controversa. Meglio definiti sono i
rapporti tra tiroidite di Hashimoto e linfoma maligno della tiroide.
Ereditarietà: i fattori ereditari non rivestono un ruolo rilevante nei carcinomi
follicolari e anaplastici, anche se sono stati descritti casi familiari di carcinoma
papillare, soprattutto nella razza ebraica. L'ereditarietà è molto più importante nel
caso del carcinoma midollare, che è familiare nel 10-15% dei casi e può associarsi con
neoplasie multiple del sistema endocrino.
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Tab. II - INFLUENZA DI ALCUNI FATTORI ETIOLOGICI SUI TUMORI
MALIGNI DELLA TIROIDE
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Carenza Radiazioni Tiroide di Ereditarietà
iodica ionizzanti Hashimoto
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Tipo istologico
Papillare - ++ - +
Follicolare ++ + - -
Anaplastico - + - -
Midollare - + - ++
Linfoma - - ++ -
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ANATOMIA PATOLOGICA
Si conoscono 4 varietà di carcinoma tiroideo.
1 - Carcinoma papillare, che rappresenta circa il 50% dei tumori maligni tiroidei.
Se ne conoscono tre varietà con differente prognosi:
a) carcinoma papillare «occulto» (rappresenta il 20-30% dei tumori papillari),
modicamente maligno;
b) carcinoma papillare intratiroideo (rappresenta circa il 50-60% dei tumori papillari),
modicamente maligno;
c) carcinoma papillare extratiroideo e invasivo, molto maligno.
Il carcinoma papillare è nel 20-30% dei casi pluricentrico e multifocale, sia nel lobo
tiroideo interessato, sia in quello controlaterale.
La via di diffusione metastatica prevalente è quella linfatica ai linfonodi
latero-cervicali, sopraclavicolari e mediastinici. Le metastasi a distanza per via
ematogena sono meno frequenti. Istologicamente il carcinoma papillare è costituito da
papille più o meno ramificate, con un asse connettivale rivestito da cellule cubiche o
cilindriche meno o pluristratificate, con citoplasma abbondante e nuclei pallidi.
2 - Carcinoma follicolare, che rappresenta circa il 30-40% dei tumori tiroidei.
Può essere capsulato e allora ha una prognosi nettamente favorevole, oppure può invadere
la capsula, e allora ha prognosi peggiore, perché dà precoci metastasi per via ematica,
soprattutto ai polmoni e alle ossa. Le metastasi per via linfatica sono meno frequenti
rispetto al carcinoma papillare. Istologicamente la caratteristica più saliente è
l'aspetto follicolare; i follicoli sono generalmente piccoli, poveri di colloide e con
numerose mitosi.
Il grado di differenziazione è variabile, anche nell'ambito dello stesso tumore, per cui
talora può essere difficile dare un giudizio di malignità sulla base dei soli criteri
istologici. Una variante del carcinoma follicolare è il carcinoma a cellule di Hurtle,
che è caratterizzato da grosse cellule esosinofile con nuclei voluminosi, riunite a
cordoni; costante è l'assenza di colloide.
3 - Carcinoma indifferenziato o anaplastico, che rappresenta circa il 5% delle neoplasie
maligne della tiroide. Le sue peculiarità sono l'alto grado di malignità, la rapida
evoluzione, la notevole invasività delle strutture del collo e la scarsa o assente
risposta ai vari presidi terapeutici. Dal punto di vista macroscopico questo tumore è
costituito da una massa dura, di colorito grigiastro, infiltrante i tessuti circostanti.
Istologicamente si distinguono due tipi, uno a piccole ed uno a grandi cellule.
Caratteristiche fondamentali sono il completo sovvertimento dell'architettura tiroidea e
l'assenza di una struttura specifica, tanto da rendere difficile la diagnosi differenziale
con il linfoma.
4 - Carcinoma midollare, che rappresenta il 10-15% dei tumori tiroidei. Questo tipo di
tumore, che prende origine dalle cellule parafollicolari o cellule C, può essere
familiare (nel 10-20% dei casi). Dal punto di vista macroscopico si presenta come un
nodulo di 4-8 cm di diametro e di colorito bianco-grigiastro; in circa la metà di casi è
pluricentrico, interessando entrambi i lobi della ghiandola. Istologicamente è
caratterizzato dalla presenza di cellule poligonali, con nucleo centrale e citoplasma
eosinofilo; le cellule possono raggrupparsi a cordoni e le mitosi non sono frequenti.
Il carcinoma midollare dà metastasi sia per via linfatica, ai linfonodi del collo e del
mediastino, sia per via ematica, ai polmoni, al fegato e raramente anche alle ossa. La
caratteristica funzionale più importante del carcinoma midollare è la produzione di
calcitonina, l'ormone che regola il ricambio del calcio nelle ossa.
QUADRO CLINICO
La sintomatologia dei carcinomi differenziati della tiroide (papillare o follicolare)
è molto spesso scarsa. La prima manifestazione può essere costituita da una tumefazione
nella regione anteriore del collo, ma in alcuni casi, specie nella varietà papillare, il
primo segno può essere l'ingrossamento dei linfonodi latero-cervicali, sede di metastasi.
Il nodulo tiroideo è di solito asintomatico, solo raramente può causare modesto dolore,
localizzato o irradiato. Quando il tumore è in fase avanzata possono essere presenti
dispnea, disfagia e disfonia. Obiettivamente il nodulo è singolo o multiplo ed ha
consistenza aumentata rispetto alla tiroide circostante. La presenza di linfonodi
palpabili in sede latero-cervicale è fortemente indicativa di una diffusione metastatica
del tumore. Nelle forme molto maligne non è raro riscontrare, come primo segno di
malattia, metastasi a distanza, soprattutto a carico del polmone e dell'apparato
scheletrico.
Il quadro clinico del carcinoma anaplastico è nettamente diverso da quello dei tumori
differenziati; il tumore si presenta con una massa di consistenza durolignea, fissa, a
rapido e drammatico accrescimento e con invasione delle strutture del collo. Anche il
carcinoma midollare può manifestarsi come un nodulo singolo, accompagnato o meno da
ingrossamento dei noduli latero-cervicali. Sua caratteristica è la frequente presenza di
una sintomatologia generale con diarrea, talora grave e difficilmente controllabile, con
improvvisi arrossamenti del volto, specie dopo ingestione di alcool, e compromissione
dello stato generale.
DIAGNOSI
Come è stato già ricordato, nella maggior parte dei casi il carcinoma tiroideo si
presenta come un nodulo singolo asintomatico. In queste condizioni il problema pratico
più rilevante è quello di distinguere se trattasi di un nodulo tiroideo benigno o
maligno. Fra gli strumenti utili per la diagnosi vanno ricordati.
1 - La tireoscintigrafia con I131 o con Tecnezio, la quale mette in evidenza l'assenza di
captazione (nodulo «freddo»), o la presenza di captazione (nodulo «caldo»).
2 - L'ecografia tiroidea consente di differenziare i noduli solidi da quelli a contenuto
liquido. Questi ultimi possono essere trattati con la semplice evacuazione del liquido
mediante agoaspirazione, anche se va ricordato che, seppur raramente, lesioni tumorali
possono annidarsi in formazioni cistiche.
3 - L'esame citologico, eseguito su materiale prelevato mediante agoaspirazione con ago
sottile, è un mezzo di diagnosi molto importante, è praticamente privo di rischio, non
necessita di anestesia, è di rapida esecuzione e può essere eseguito più volte, anche
ambulatoriamente.
Se l'interpretazione dell'esame citologico viene affidata ad un citologo esperto,
l'attendibilità del risultato è superiore al 90%.
4 - La radiografia del collo può mettere in evidenza calcificazioni «a spruzzo»
nell'ambito del nodulo, deviazioni e/o restringimenti della trachea e dell'esofago.
5 - Di particolare utilità per la diagnosi del carcinoma tiroideo, ma soprattutto per il
follow-up dopo terapia chirurgica, è il dosaggio di alcuni markers tumorali nel siero dei
pazienti; in particolare è documentato che la tireoglobulina (Tg) circolante è aumentata
nei pazienti con carcinoma tiroideo differenziato, soprattutto se metastatizzato.
TERAPIA
La terapia dei tumori maligni differenziati della tiroide è basata su tre differenti
possibilità:
- l'intervento chirurgico;
- la terapia radioisotopica;
- la terapia ormonale.
Tutte queste misure terapeutiche non sono da considerarsi alternative, ma complementari.
1 - Terapia chirurgica. Costituisce il primo atto di una coordinata condotta terapeutica;
l'intervento elettivo è la Tiroidectomia totale.
I motivi di questa scelta radicale sono basati sia sulla elevata frequenza di
pluricentricità, sia sulla possibilità di svelare e, quindi, di trattare, eventuali
metastasi capaci di captare lo iodio radioattivo, le quali non potrebbero essere
evidenziate in presenza di tessuto tiroideo. Il chirurgo deve esplorare sempre le stazioni
linfonodali del collo e, in caso di invasione metastatica, alla tiroidectomia totale deve
associare la linfoadenectomia. Nei casi di carcinoma anaplastico, la terapia chirurgica
consiste anche nella tiroidectomia totale, ma per la grande diffusione della neoplasia
l'intervento radicale non sempre è attuabile. La terapia chirurgica del carcinoma
midollare non si discosta da quella dei carcinomi differenziati; occorre ricordare,
infatti, che anche queste forme di tumore sono spesso pluricentriche.
2 - Terapia radioisotopica. L'uso di alte dosi di I131 trova la sua indicazione nella
terapia dei tumori tiroidei differenziati e delle loro metastasi, dopo l'intervento di
tiroidectomia.
Dopo 1-2 mesi dall'intervento chirurgico, e senza che il paziente sia stato curato con
ormoni tiroidei, si esegue una scintigrafia corporea totale. Se non si mettono in evidenza
residui tiroidei o metastasi iodiocaptanti, il paziente viene trattato con tiroxina; se,
invece, sono presenti residui tiroidei e/o metastasi captanti, si somministrano 80 - 120
mCi di I131. Dopo 24-48 ore viene istituita la opoterapia tiroidea. La scintigrafia totale
corporea viene ripetuta a distanza di 6-12 mesi, previa sospensione della terapia ormonale
per 30-40 giorni. Nel caso che la scintigrafia metta ancora in evidenza zone
iodiofissanti, si somministrano dosi ulteriori di radioiodio.
3 - Terapia Ormonale. Le metastasi del carcinoma follicolare e papillare della tiroide
hanno la caratteristica di mantenere la capacità di rispondere allo stimolo
tireotropinico. Scopo, pertanto, della terapia con ormoni tiroidei non è solo quello di
mantenere il paziente in condizioni di eutiroidismo, ma anche quello di sopprimere la
secrezione endogena di TSH. La dose necessaria può essere data in un unica
somministrazione giornaliera.
4 - Terapia radiante esterna. Viene usata quasi soltanto nel carcinoma anaplastico.
5 - Chemioterapia. La terapia con antiblastici è indicata in quei tumori maligni della
tiroide, nei quali non sia possibile attuare i trattamenti precedentemente esposti, o
quando questi diano risultati negativi.
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Tab. III - TERAPIA DEI TUMORI MALIGNI DELLA TIROIDE
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Terapia chirurgica
Carcinomi Terapia con I131
differenziati Terapia «soppressiva»
con L-tiroxina
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Carcinomi Terapia chirurgica
anaplastici e Radioterapia esterna
linfomi Chemioterapia
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Terapia chirurgica
Carcinoma Terapia con I131 (?)
midollare Radioterapia esterna
Chemioterapia
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